Régulation de la fonction cardiaque

L'insuffisance cardiaque (IC) constitue l'une des premières causes de mortalité cardiovasculaire dans les pays industrialisés. Or, l'arsenal thérapeutique dont nous disposons n'est pas satisfaisant. Il est primordial de dégager de nouvelles cibles thérapeutiques, notamment en amont de l'IC.

Pour atteindre cet objectif, l'équipe de Rodolphe Fischmeister (Signalisation et physiopathologie cardiaque, UMR_S n° 769, INSERM U769, Université Paris-Sud 11) travaille sur l'étude des voies de signalisation dans la cellule myocardique normale et sur leurs modifications dans l'hypertrophie ou l'IC.

L'un des projets de l'équipe concerne spécifiquement la voie de l'AMPc, un acteur majeur de la régulation neuro-hormonale du cœur. En aigu, l'activation des récepteurs ?-adrénergiques (?-AR) au niveau des cardiomyocytes augmente les taux d'AMPc et conduit à une augmentation de son activité essentielle pour l'adaptation à l'effort. Toutefois, l'activation chronique de cette voie est délétère, car elle favorise le remodelage hypertrophique et le développement de l'IC. Au cours des dernières années, l'équipe a précisé l'organisation intracellulaire de cette voie de signalisation et étudié les altérations de cette organisation dans l'hypertrophie cardiaque.

Forts de cette meilleure compréhension, les chercheurs ont étudié ce qui se passait à l'étape suivante, après que la protéine kinase PKA soit activée par l'AMPc. L'équipe a porté une attention particulière à la PKA car l'enzyme phosphoryle des facteurs de transcription qui régulent l'expression de gènes impliqués dans l'hypertrophie cardiaque. En outre, il a été montré qu'une surexpression de la sous-unité catalytique de la PKA dans le cœur induisait une IC importante chez la souris.

Jusqu'ici, les modalités de régulation de la PKA par la voie AMPc étaient mieux décrites au niveau cytoplasmique qu'au niveau nucléaire. Mais grâce à une bourse allouée par le CODDIM, Zeineb Haj Slimane, a pu clarifier le rôle joué par la PKA au niveau des deux compartiments cellulaires dans le cadre de sa thèse. En utilisant des sondes fluorescentes codées génétiquement et basées sur le transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET), la chercheuse a pu mesurer en temps réel l'activité de la PKA dans des cardiomyocytes ventriculaires gauches de rats. « Une fois ces constructions validées, nous avons activé la voie ?-adrénergique et observé que le ratio FRET, donc l'activité de la PKA, augmentait de façon considérable dans le cytoplasme comme dans le noyau. A contrario, les inhibiteurs de la voie diminuaient le ratio. La spécificité de l'approche a donc été démontrée » explique Zeineb Haj Slimane.

Par la suite, la thésarde a comparé les cinétiques d'activation de la PKA dans le cytoplasme et dans le noyau et étudié les mécanismes régulant les deux phénomènes. « Nous avons observé que l'activation de la PKA était beaucoup plus lente dans le noyau que dans le cytoplasme » note la chercheuse. Selon toute vraisemblance, le mécanisme de cinétique d'activation lente de la PKA dans le noyau répondrait à la stimulation chronique délétère des récepteurs (?-AR). La cinétique d'activation rapide de la PKA correspondrait, elle, à la régulation de la contraction cardiaque lors d'une stimulation aigue des récepteurs (?-AR).

« Les éventuelles perspectives thérapeutiques de ces recherches sont à prévoir sur le long terme, mais ces travaux pourraient permettre de préciser où intervenir pour inhiber l'activation nucléaire de la PKA ou pour favoriser d'autres voies », conclut Zeineb Haj Slimane.