Compréhension de la revascularisation post-ischémique

Les stratégies d'angiogenèse thérapeutique visant à développer le réseau vasculaire dans un territoire ischémié constituent une alternative d'intérêt dans le traitement des pathologies ischémiques. Dans ce contexte l'équipe « Angiogenèse thérapeutique dans les pathologies ischémiques » dirigée par Jean-Sébastien Silvestre au Paris Centre de recherche Cardiovasculaire (PARCC, hôpital Georges Pompidou) tente de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires à l'origine du processus de revascularisation post-ischémique.

« Nous cherchons à élaborer des stratégies thérapeutiques pour stimuler la néogenèse vasculaire. Or l'une des composantes de la revascularisation repose sur l'existence au stade adulte de cellules progénitrices. Lors d'une ischémie tissulaire, des signaux indiquent aux cellules souches de la moelle osseuse de migrer vers le sang puis vers la zone ischémique où elles ont un effet sur la revascularisation », explique le Directeur de laboratoire.

Grâce à un financement de thèse du CODDIM, Alice Recalde a pu travailler sur les mécanismes impliqués dans la mobilisation de ces cellules souches.

L'hypothèse initiale était que le système nerveux et notamment les catécholamines étaient impliqués. « L'idée était que lors d'une ischémie, le système nerveux local médullaire libérait de la dopamine et de la noradrénaline et que cette libération permettait la sortie des cellules souches de la moelle osseuse dans le sang », précise Jean-Sébastien Silvestre.

Pour démontrer cette hypothèse, Alice Recalde a administré, entre autre, de la dopamine et de la noradrénaline dans un modèle d'ischémie du membre inférieur chez la souris et constaté une augmentation de la revascularisation. Pour déceler à quel niveau intervenaient les catécholamines, elle a ensuite utilisé des souris chimères dont la moelle était GFP (Green Fluorescent Protein). Après ajout de catécholamines, elle a suivi les cellules souches GFP et observé que les cellules fluorescentes sortaient de la moelle vers le sang puis migraient dans le tissu ischémié.

Restait à comprendre par quels mécanismes les catécholamines agissaient. D'après la littérature, les cellules du stroma médullaire sur lesquelles sont apposées les cellules souches seraient impliquées dans leur mobilisation. « Des papiers ont montré que les cellules stromales expriment la monoxyde d'azote synthase endothéliale (NOS E), et que si l'activation de cette enzyme est bloquée, les cellules souches ne sortent plus de la moelle osseuse » indique Jean-Sébastien Silvestre.

Pour démontrer le rôle de l'enzyme des cellules stromales, l'équipe a utilisé des souris déficientes pour la NOS E dans tout l'organisme, les a irradiées et retransplantées avec de la moelle d'animaux contrôles. Dans la moelle osseuse, les cellules stromales étaient donc NOS E déficientes et les cellules souches NOS E+. Résultat : l'ajout de catécholamines ne permettait plus aux cellules souches de sortir.

Les chercheurs ont ainsi démontré que les catécholamines agissent sur la monoxyde d'azote synthase endothéliale des cellules stromales et que cette activation permet la sortie des cellules souches de la moelle dans le sang puis la migration vers la zone ischémiée ce qui stimule la revascularisation.

« En comprenant comment les cellules sortent de la moelle osseuse, nous espérons arriver à en faire sortir un plus grand nombre dans le sang, à en faire parvenir plus dans le tissus et à faciliter la revascularisation » conclut Jean-Sébastien Silvestre.