Régulation dans l’athérosclérose et l’anévrysme

Il est aujourd'hui indispensable de mieux comprendre les mécanismes inflammatoires sous-jacents aux maladies cardiovasculaires. Une tâche à laquelle s'attelle Ziad Mallat, médecin-chercheur au Centre de recherche cardio-vasculaire de l'hôpital européen Georges Pompidou (unité Inserm U970), à Paris.

Co-responsable de l'équipe « Immuno-modulation dans l'athérosclérose et les pathologies rénales vasculaires», il travaille en particulier sur l'athérosclérose et l'anévrysme. Dans l'espoir d'identifier des nouvelles voies de régulation qui pourraient être ciblées par des traitements, une des thésardes du laboratoire, Melissa Romain, a reçu un financement du CODDIM pour étudier, en particulier, les mécanismes de régulation médiés par le facteur de transcription STAT3.

« Personne n'avait directement adressé le rôle de STAT3 et de sa régulation par SOCS3 dans l'athérosclérose, Melissa Romain et Soraya Taleb ont donc commencé par là », explique Ziad Mallat.

En pratique, les chercheuses ont utilisé des souris génétiquement modifiées pour déléter SOCS3 uniquement dans les lymphocytes T (LT). Cette délétion ciblée a induit une hyperactivité de STAT3 dans ces mêmes LT. « Dans l'hypothèse où l'activation de STAT3 serait très inflammatoire, les LT auraient dus être très activés et induire une progression de l'athérosclérose. Or, nous avons observé l'inverse. Les LT produisaient moins d'interféron gamma, une cytokine pro-athérogène alors qu'ils produisaient plus d'interleukine 10, une cytokine anti-athérogène. Ces résultats concordaient avec le fait que ces souris étaient moins sujettes à l'athérosclérose », explique Ziad Mallat.

Autre point inattendu, les LT produisaient de grandes quantités d'interleukine 17 (IL-17), une cytokine connue pour induire des maladies autoimmunitaires et favoriser la progression des maladies immuno-inflammatoires. Pour déterminer le rôle de l'IL-17, les chercheurs ont repris les mêmes souris, bloqué l'activité de la cytokine et observé que sa neutralisation empêchait la diminution de la plaque.

« L'ensemble de ces résultats étaient surprenants. En suractivant STAT3 dans les lymphocytes T, les chercheuses ont obtenu une réduction de la plaque d'athérome au lieu d'une augmentation. Et cette réduction était due en partie à la production de l'IL-17 puisqu'en neutralisant cette cytokine, on empêchait la diminution de la plaque. Nous avons montré que les choses n'étaient pas si simples qu'on le pensait », Précise Ziad Mallat.

En parallèle, Melissa Romain est aussi impliquée dans des recherches sur l'anévrysme. « Le syndrome d'hyper IgE a récemment été identifié comme dû à des mutations dominantes négatives de STAT3. Nous nous sommes donc intéressés aux patients atteints de ce syndrome pour étudier leurs anomalies cardiovasculaires, » explique Ziad Mallat. Melissa Romain a participé à une large étude en collaboration avec les équipes du Pr.Alain Fischer à l'hôpital Necker, et des radiologues Arshid Azarine et Pierre Boutouyrie à l'hôpital Européen Georges Pompidou, qui ont montré que les patients atteints de syndromes d'hyperIgE étaient hyper susceptibles à la formation d'anévrysmes vasculaires.

Melissa Romain tente actuellement de reproduire ce phénotype chez des modèles animaux et il semble que la voie STAT3/SOCS3 soit impliquée. « Si l'activité de STAT3 est inhibée, la susceptibilité des souris à l'anévrysme augmente. Nous pensons donc que chez les patients atteints de syndromes d'hyperIgE, la mutation de STAT3 est responsable directement de la formation d'anévrysmes », précise Ziad Mallat. Les patients atteints du syndrome d'hyper IgE sont jeunes et développent parfois des anévrismes très importants. « En étudiant les mécanismes en jeux, nous espérons entrevoir une possibilité de traitement », conclut le chercheur.