Le récepteur de l'apéline

Le récepteur de l'apéline : une nouvelle cible thérapeutique de l'insuffisance cardiaque

L'une des missions de l'unité INSERM 691 « Neuropeptides Centraux et Régulations Hydrique et Cardiovasculaire » (Centre interdisplinaire de recherches en biologie, Collège de France, Paris) est de développer des agonistes ou des antagonistes du récepteur de l'apéline, un neuropeptide vasoactif circulant, afin d'explorer plus avant le rôle physiopathologique de ce peptide.

« L'apéline semble impliquée dans le développement de l'insuffisance cardiaque. Elle est aquarétique, augmente la contractilité cardiaque par un effet inotrope positif et diminue la pression artérielle. Un agoniste du récepteur de l'apéline pourrait être particulièrement utile pour le traitement des patients insuffisants cardiaques en augmentant la diurèse, en améliorant la contractilité du cœur tout en diminuant les résistances périphériques. Ce traitement permettrait d'améliorer la fonction cardiaque tout en diminuant la rétention hydrosodée », explique Catherine Llorens-Cortes, Directrice de l'Unité.

Le programme de recherche des agonistes des récepteurs de l'apéline fait partie d'un projet de recherche financé par l'ANR Physique et Chimie du vivant réalisé en partenariat avec une unité CNRS de chimie (UMR 7200), Laboratoire d'Innovation Thérapeutique, dirigée par le Pr. Marcel Hibert à Illkirch, et une équipe de modélisateurs de l'Institut Loria à Nancy dirigé par le Dr. Bernard Maigret.

L'équipe du Dr. Llorens-Cortes, et notamment le doctorant Romain Gerbier (Université Paris V Descartes), dont la thèse a été financée par le CODDIM, ont identifié le premier agoniste non peptidique du récepteur de l'apéline. Cette découverte a nécessité la réalisation d'études structure-fonction du récepteur de l'apéline par modélisation moléculaire et mutagénèse dirigée, mais aussi une évaluation in vitro de la molécule produite par les chimistes.

« Pour l'instant la molécule que l'on a trouvé est une tête de série, elle est d'un poids moléculaire trop élevé pour constituer un médicament potentiel, mais nous travaillons à essayer de l'améliorer », commente Catherine Llorens-Cortes. Plusieurs études structure-fonction sont en cours. En parallèle, les chimistes poursuivent le développement de molécules qui sont ensuite évaluées sur des tests in vitro (tests de liaison classique, de production de seconds messagers et d'internalisation du récepteur de l'apéline).

Si l'ensemble des partenaires trouve une molécule agoniste qui a une bonne affinité pour le récepteur de l'apéline et qui induit son internalisation, un des critères essentiels pour observer l'effet hypotenseur de l'apéline et/ou son effet sur la contractilité cardiaque, la molécule sera testée ex vivo sur la vasomotricité de l'aorte, pour évaluer son effet vasodilatateur, puis, sur le modèle du cœur isolé perfusé, pour estimer son effet inotrope positif. « Si tout marche bien, nous pourrons tester la molécule finale chez l'animal pour analyser l'effet sur la sécrétion de vasopressine, donc l'effet aquarétique, mais aussi sur des modèles d'insuffisance cardiaque pour voir si la fonction cardiaque est améliorée » explique la chercheuse, qui espère pouvoir aborder cette phase de recherche fin 2012.

L'ensemble des données obtenues suggère que le récepteur de l'apéline, de par les effets inotrope positif, vasodilatateur et aquarétique de son ligand, pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance rénale, et les états de rétention hydrique.

Aude Lecrubier