• Appel à projets 2016 - Ouverture Equipement
    Appel à projets 2016 - Ouverture Equipement

    L'appel à projets pour les équipements se clôt le 16 septembre à 17h00.

CORDDIM – Cardiovasculaire - Obésité - Rein - Diabète

Régulation de la fonction cardiaque

L'insuffisance cardiaque (IC) constitue l'une des premières causes de mortalité cardiovasculaire dans les pays industrialisés. Or, l'arsenal thérapeutique dont nous disposons n'est pas satisfaisant. Il est primordial de dégager de nouvelles cibles thérapeutiques, notamment en amont de l'IC.

Pour atteindre cet objectif, l'équipe de Rodolphe Fischmeister (Signalisation et physiopathologie cardiaque, UMR_S n° 769, INSERM U769, Université Paris-Sud 11) travaille sur l'étude des voies de signalisation dans la cellule myocardique normale et sur leurs modifications dans l'hypertrophie ou l'IC.

L'un des projets de l'équipe concerne spécifiquement la voie de l'AMPc, un acteur majeur de la régulation neuro-hormonale du cœur. En aigu, l'activation des récepteurs ?-adrénergiques (?-AR) au niveau des cardiomyocytes augmente les taux d'AMPc et conduit à une augmentation de son activité essentielle pour l'adaptation à l'effort. Toutefois, l'activation chronique de cette voie est délétère, car elle favorise le remodelage hypertrophique et le développement de l'IC. Au cours des dernières années, l'équipe a précisé l'organisation intracellulaire de cette voie de signalisation et étudié les altérations de cette organisation dans l'hypertrophie cardiaque.

Forts de cette meilleure compréhension, les chercheurs ont étudié ce qui se passait à l'étape suivante, après que la protéine kinase PKA soit activée par l'AMPc. L'équipe a porté une attention particulière à la PKA car l'enzyme phosphoryle des facteurs de transcription qui régulent l'expression de gènes impliqués dans l'hypertrophie cardiaque. En outre, il a été montré qu'une surexpression de la sous-unité catalytique de la PKA dans le cœur induisait une IC importante chez la souris.

Jusqu'ici, les modalités de régulation de la PKA par la voie AMPc étaient mieux décrites au niveau cytoplasmique qu'au niveau nucléaire. Mais grâce à une bourse allouée par le CODDIM, Zeineb Haj Slimane, a pu clarifier le rôle joué par la PKA au niveau des deux compartiments cellulaires dans le cadre de sa thèse. En utilisant des sondes fluorescentes codées génétiquement et basées sur le transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET), la chercheuse a pu mesurer en temps réel l'activité de la PKA dans des cardiomyocytes ventriculaires gauches de rats. « Une fois ces constructions validées, nous avons activé la voie ?-adrénergique et observé que le ratio FRET, donc l'activité de la PKA, augmentait de façon considérable dans le cytoplasme comme dans le noyau. A contrario, les inhibiteurs de la voie diminuaient le ratio. La spécificité de l'approche a donc été démontrée » explique Zeineb Haj Slimane.

Par la suite, la thésarde a comparé les cinétiques d'activation de la PKA dans le cytoplasme et dans le noyau et étudié les mécanismes régulant les deux phénomènes. « Nous avons observé que l'activation de la PKA était beaucoup plus lente dans le noyau que dans le cytoplasme » note la chercheuse. Selon toute vraisemblance, le mécanisme de cinétique d'activation lente de la PKA dans le noyau répondrait à la stimulation chronique délétère des récepteurs (?-AR). La cinétique d'activation rapide de la PKA correspondrait, elle, à la régulation de la contraction cardiaque lors d'une stimulation aigue des récepteurs (?-AR).

« Les éventuelles perspectives thérapeutiques de ces recherches sont à prévoir sur le long terme, mais ces travaux pourraient permettre de préciser où intervenir pour inhiber l'activation nucléaire de la PKA ou pour favoriser d'autres voies », conclut Zeineb Haj Slimane.

Un Cocktail Salvateur

Une nouvelle approche de thérapie cellulaire, concoctée au sein d'une équipe de chercheurs français et testée sur des modèles murins de diabète, pourrait s'avérer être un outil thérapeutique efficace pour éviter l'apparition de troubles vasculaires périphériques graves chez les patients diabétiques.

En effet, chez ces patients, la maladie peut progressivement entrainer une déficience de l'irrigation sanguine des extrémités –une ischémie –surtout au niveau des membres inférieurs. Pour prévenir au mieux l'apparition d'ulcères ou de lésions suite à ces troubles, on tente en premier lieu de contrôler les facteurs de risques.

« On donne de l'insuline aux patients pour abaisser leur glycémie, on leur conseille d'éviter les chaussures étroites, de consulter régulièrement un pédicure, tout ce qu'il faut pour prévenir l'apparition de plaies, rapporte Bernard Levy1, responsable du projet (Unité Inserm 970). Lorsque les troubles apparaissent, des composés pharmacologiques sont utilisés pour tenter de fluidifier le sang, dilater les vaisseaux ».

Néanmoins, si des ulcères cutanés voire une gangrène se développent, ce sont la chirurgie et parfois l'amputation qui sont nécessaires. Chaque année, environs 3000 à 5000 amputations sont réalisées en France à cause du diabète –ce qui représente 5 à 10% des patients diabétiques. « Suite à une amputation, l'espérance de vie des patients ne dépasse en général pas 5 ans, et 30% d'entre eux décèdent dès la première année », déplore Dong Broquères-You, membre de l'unité 970.

Récemment, des études suggèrent que la thérapie cellulaire permettrait de revasculariser les tissus ischémiques. Des efforts se sont donc mis en route dans cette voie pour tenter de trouver une alternative aux amputations. La plupart des tentatives en cours reposent sur l'utilisation de cellules souches issues de la moelle osseuse. « Cependant, le processus de préparation de ces cellules est long, complexe, et les procédures de prélèvement de moelle et de réinjection dans les muscles des jambes sont ensuite douloureuses et risquées, » rapporte Bernard Levy, dont l'équipe s'est lancé dans une approche inédite.

Leur formule consiste à extraire puis traiter les globules blancs (GB) mononucléés des patients par un cocktail à base d'éphrines --molécules capables de transformer une partie des GB mononucléés en cellules pro-angiogéniques stimulant l'angiogénèse, comme les cellules souches. L'approche repose une simple prise de sang. Une fois prélevés, les cellules mononuclées sont isolées avant d'être traitées in vitro puis réinjectés.

Depuis le début de l'année 2009, l'équipe teste l'efficacité et la toxicité de son approche sur des souris. Le docteur Broquères-You, dont le post-doctorat est financé par l'intermédiaire du CODDIM depuis la fin 2010, mène les expériences. Il s'agit de ligaturer l'artère fémorale d'une patte postérieure de ces souris, pour entrainer une ischémie. Des GB mononucléées provenant de patients diabétiques sont traitées puis injectées aux souris par voie intraveineuse. Deux semaines plus tard, l'équipe observe, avec plusieurs techniques d'imagerie, les répercussions sur le réseau vasculaire.

Leurs résultats, qui devraient être soumis pour publication courant 2011, suggèrent que les souris injectées retrouvent en effet une partie de leur vascularisation au niveau des tissus ischémiques. Le prochain objectif est donc de passer aux études cliniques chez l'homme.

Cérémonie de remise des allocations de recherche 2009

La cérémonie aura lieu le 2 février 2010 à 18h15 en salle Pierre-Charles Krieg du Conseil régional. Tous les allocataires financés par la Région depuis 2004 seront invités à cette manifestation.Cette cérémonie sera l'occasion pour certains des précédents bénéficiaires d'une allocation régionale de faire une courte présentation de leurs travaux de recherche.

Les directeurs de thèse, les membres du conseil scientifique, et les membres du conseil des partenaires seront les bienvenus.

Conseil régional d'île-de-France Salon Pierre-Charles Krieg33
rue Barbet-de-Jouy - 75007 Paris
Métro : Saint-François Xavier (Ligne 13 / bus 87)

La 27ème réunion scientifique de l'AFERO

La 27ème réunion scientifique de l'AFERO aura lieu le 21 et 22 janvier 2010 au Centre de Recherche des Cordeliers à Paris.

Elle serait couplée avec la 2ème journée de la Médecine de l'Obésité.

http://www.afero.asso.fr/